Интерстициальная лучевая терапия рака предстательной железы у пациентов группы низкого риска.
ФГУ Российский Научный Центр Рентгенорадиологии Росздрава
Каприн А.Д, Семин А.В., Миленин К.Н.
Обзор
Резюме:
Интерстициальная лучевая терапия надежный и эффективный метод лечения пациентов группы низкого риска, страдающих раком предстательной железы. При тщательном отборе пациентов, с учетом всех возможных факторов риска, и правильном подходе, вплоть до постимплантационного периода, интерстициальная лучевая терапия в монорежиме дает низкий процент ранних и поздних осложнений.
Введение:
Брахитерапия рака предстательной железы становится все более и более популярной методикой лечения локализованного рака предстательной железы (РПЖ). Эскалация дозы стало существенным фактором, определившим успехи радиотерапевтического метода в лечении рака простаты. Это дало толчок к дальнейшему усовершенствованию методики брахитерапии и распространению этого метода, особенно за последние пятнадцать лет, сделав эту методику доминирующим вариантом лечения. В США, ее применение столь же повседневно, как и радикальной простатэктомии [1].
Брахитерапия применяется в виде постоянной имплантации источников низкой мощности (LDR) или временного внедрения высокомощностных источников (HDR). Данный метод лечения применяется у пациентов со злокачественным образованием простаты группы низкого риска. Для определения прогноза течения РПЖ, руководствуются не только распространенностью опухолевого процесса, но и такими критериями как начальный уровень ПСА и индекс Глисона. Для пациентов с благоприятным прогнозом (группа низкого риска) начальный, то есть на момент установления диагноза, уровень ПСА<10 нг/мл, Индекс Глисона <7, клиническая стадия заболевания T2a-b и объем предстательной железы <50cм3. Кроме того, чтобы предотвратить острую задержку мочи после манипуляции, у пациентов не должно быть выраженных нарушений мочеиспускания до лечения. [2].
Отдаленные результаты лечения пациентов методом LDR- брахитерапии стали доступны сравнительно недавно. Анализируя эти данные, можно считать брахитерапию, достоверно эффективным методом лечения локализованного рака предстательной железы, с низким процентом поздних осложнений. [3, 4, 5].
Эффективность и безопасность LDR брахитерапии у пациентов группы низкого риска.
Получены данные из двух ведущих центров в Сиэтле и Нью-Йорке, в которых проводилось исследование большой группы пациентов, средний срок наблюдения составил более 10 лет. [3, 4, 5]. Нет сомнения, что этот метод, в руках опытной команды урологов и радиологов, простой и эффективный способ лечения больных РПЖ группы низкого риска.
С тех пор как стали ориентироваться на клиническую стадию и данные гистологического исследования, полученные при биопсии на этапе диагностики, никогда ранее не удавалось достичь таких высоких результатов по показателям безрецидивной выживаемости при более чем 10-летнем сроке наблюдения. Как известно, лишь 30-50% пациентов по стадии болезни и степени дифференцировки опухоли могут подвергнуться радикальной простатэктомии, на результаты брахитерапии этот факт не оказывает существенного влияния, поскольку результаты безрецидивной выживаемости за десятилетний срок наблюдения идентичны в группе оперированных больных и в группе больных с имплантированными радиоактивными зернами [6,7,8].
Для оценки практической применимости, эффективности и безопасность метода в руках специалистов с меньшим опытом работы в центрах с меньшей пропускной способностью, необходимо дождаться отдаленных результатов из других, особенно европейских, центров.
Новые технические подходы
Интерпретируя отдаленные результаты необходимо помнить о колоссальных преобразованиях техники проведения брахитерапии. В первые годы применения интерстициальной брахитерапии, стандартном считалось применение: двушаговой компьютерной томографии, предварительного планирования и радиологического контроля во время процедуры. Применение динамического, контролируемого ультразвука в режиме реального времени, такого как применялся в нашей клинике на протяжении 4х лет, широко вошло в клиническую практику. Применение новых технических подходов необходимо оценить в долгосрочной перспективе, для определения возможности улучшения результатов лечения.
Возможность применения данного метода для пациентов групп промежуточного и высокого риска.
Анализ доступных данных подтверждает невысокую эффективность интерстициальной лучевой терапии низкомощностными источниками как изолированного метода у пациентов групп промежуточного или высокого риска. Новые данные открывают перспективы применения LDR-брахитерапии в комбинации с дистанционной лучевой терапией и гормональной терапией в лечении распространенных опухолей предстательной железы. Показания для применения интерстициальной брахитерапии в сочетании с дистанционной лучевой терапией и гормональной терапией в комплексном лечении пациентов промежуточного и высокого риска настоящее время исследуется
Применение брахитерапии у пациентов с объемом предстательной железы более 50 см3.
Многочисленные данные показывают возможность проведения брахитерапии, с использованием ультразвукового контроля в режиме реального времени, у пациентов с большими размерами предстательной железы. При этом не возникает, каких либо дополнительных осложнений, если у пациентов до лечения не отмечалось клинически значимых нарушений мочеиспускания. [9].
Осложнения у пациентов данной группы.
Симптомы со стороны нижних мочевых путей (СНМП) принято подразделять на обструктивные, ирритативные или в виде недержания мочи. Третья степень нарушения мочеиспускания по данным RTOG (Radiation Therapy Oncology Group), наблюдалась у 1-3 % всех пациентов, перенесших имплантацию источников. В большинстве случаев, этот побочный эффект связан с воздействием высокой радиационной дозы на шейку мочевого пузыря или простатический отдел уретры, приводя к хроническому воспалению [10, 11]. Оперативные вмешательства, выполненные на простате перед внедрением источников и размещение источников близко к бульбарной уретре, предрасполагают к развитию стриктуры шейки мочевого пузыря и описаны в 12 % случаев за длительный период наблюдения. [12].
Возможные осложнения со стороны прямой кишки, возникающие после процедуры имплантации источников.
Эта группа осложнений довольно вариабельна: от ректальных кровотечений до развития ректо-уретральных ректо-везикальных свищей. Лучевой ректит II степени отмечался в 2-12% случаев, после интерстициальной лучевой терапии в монорежиме и у 21,4% пациентов в случае комбинации последней с дистанционной лучевой терапией. [13,14]. В тех случаях, когда более 1.8cm3 прямой кишки подвергалось воздействию дозы 160Гр, в процессе интерстициальной лучевой терапии, частота лучевых ректитов II степени возрастала до 25 %. [15]. Большинству пациентов с ректитами достаточно консервативного лечения, с применением местной терапии, чаще свечей, содержащих стероиды и другие противовоспалительные средства. [16, 17].
Серьезные осложнения, такие как ректальные язвы или свищи чаще наблюдаются у пациентов, которые подверглись биопсиям прямой кишки или местной электрокоагуляции передней стенки кишки, выполняемых по поводу ректальных кровотечений в постимплантационном периоде. Поэтому настоятельно не рекомендуется, таким пациентам и наблюдающим их врачам, выполнять какие-либо агрессивные по отношению к прямой кишке процедуры после интерстициальной брахитерапии [17, 18].
Эректильная функция.
Сохранение эректильной функции одна из главных мотиваций, влияющих на выбор брахитерапии, как метода лечения локализованных форм рака предстательной железы. С вероятностью 53-86 %, эректильная функция сохраняется спустя один - шесть лет после имплантации источников, что позволяет пациентам иметь адекватные половые отношения [11, 19, 20].
Есть существенная корреляция между преморбидным уровнем эрекциии и уровнем последней после процедуры брахитерапии. Спустя шесть лет после брахитерапии 70% мужчин, с неизменной эректильной функцией до проведения процедуры, сохранили потенцию в отличие от 34 % пациентов, отмечавших трудности в достижении полной эрекции до начала лечения. [21]. В настоящее время накапливаются данные, которые демонстрируют корреляцию эректильной дисфункции и дозы радиации направленной на луковицу полового члена. В связи с этим, рекомендуется уменьшение дозы направленной на ножки полового члена. [22].
Кроме того, комбинация интерстициальной брахитерапии с дистанционной лучевой терапией или гормональной депривацией увеличивает риск развития эректильной дисфункции. Сообщалось, что эректильная функция сохранялась у 76% пациентов, через пять лет после проведения интерстициальной лучевой монотерапии, у 56% после комбинации внутритканевой и дистанционной лучевой терапии и только у 29% перенесших комплексное лечение - неоадъювантную гормональную терапию, дистанционную и внутритканевую лучевую терапию (р=0.0001) [23]
Ответ на пероральную медикаментозную терапию эректильной дисфункции значительно выше в группе пациентов перенесших имплантацию радиоактивных источников, нежели в группе после радикального хирургического лечения.[24].
Роль Гормонотерапии
Роль андрогенной инактивации в сочетании с внутритканевой брахитерапией остается неясной. Stone и др. настаивал на положительном влиянии андрогенной депривации на биохимические показатели, в группе пациентов промежуточного риска, прошедших лечение с использованием радиоактивного I-125 или Pd-103 в монотерапии [25].
Sharkey и др., напротив, первоначально показал, что гормональная терапия увеличивает количество постимплантационных отрицательных биопсий и показатели биохимических маркеров. Этот эффект исчезает при длительном наблюдении. [26].
Potters и др. не установили достоверного увеличения, так называемого свободного от роста ПСА периода (freedom from PSA failure (FFPF)) или времени до биохимического рецидива, сочетая короткий курс антиандрогенной терапии с имплантацией источников [27]
Группа исследователей из Сиэтла также первоначально показала преимущество относительно FFPF у пациентов, которые получили короткий курс антиандрогенной терапии в дополнение к комбинации дистанционной и внутритканевой лучевой терапии с использованием I-125 или Pd-103. Это преимущество также исчезло в последующем переанализе [28].
Суммируя данные литературы, преимущество сочетания краткосрочной антиандрогенной терапии с брахитерапией, относительно влияние на уровень ПСА неубедительно. Имеет ли смысл долгосрочное применение андрогенной депривации в комбинации с брахитерапией у пациентов группы высокого риска, будет ясно при оценке результатов, проводимых в настоящее время исследований.
В последнее время были опубликованы результаты (Stock et al.) комплексного лечения РПЖ, комбинирующего брахитерапию, дистанционную лучевую терапию вместе с неоадьювантной и адьювантной гормональной терапией, в течение девяти месяцев, в группе пациентов с умеренным и высоким риском. По этим данным полное отсутствие биохимического рецидива (FFPF), то есть роста ПСА, наблюдалось у 85 % и 76 % пациентов, за пятилетний срок наблюдения, с суммарным индексом Глисона 7 и 8-10 соответственно [29].
С целью уменьшения размеров железы, наиболее часто применяют агонисты ЛГРГ, циторедуктивный эффект гормонотерапии позволяет улучшить доступ к предстательной железе при проведении брахитерапии, при этом исключается препятствие со стороны лобковой дуги. [30].
Литература:
1. Hudson R: Brachytherapy treatments increasing among Medicare population. Health Policy Brief of the American Urologic Association, Inc 1999:IX:1
2. Ash D, Flynn A, Battermann J, de Reijke T, Lavagnini P, Blank L: ESTRO/EAU/EORTC recommendations on permanent seed implantation for localized prostate cancer. Radiotherapy and Oncology 57:315-321, 2000
3. Blasko JC, Grimm PD, Sylvester JE: Palladium-103 brachytherapy for prostate carcinoma. Int J Radiat Oncol Biol Phys 46, 2000:839-850
4. Grimm PD, Blasko JC, Sylsvester JE: 10 year biochemical (PSA) control of prostate cancer with Iodine-125 brachytherapy. Int J Radiat Biol Phys 51, 2001:31-40
5. Ragde H, Korb L, Elgamal A: 12 year follow-up after transperineal brachytherapy of localized prostate cancer. J Urol (Suppl) 163, 2000:336-337 (abstract)
6. King CR, McNeal JE, Gill H, Presti JC Jr.: Extended prostate biopsy scheme improves reliability of Gleason grading: implications for radiotherapy patients. Int J Radiat Oncol Biol Phys 59(2): 386-391, 2004
7. Djavan B, Kadesky K, Klopukh B, Marberger M, Roehrborn CG: Gleason scores from prostate biopsies obtained with 18-gauge biopsy needles poorly predict Gleason scores of radical prostatectomy specimens.
Eur Urol 33(3):261-270, 1998
8. Kupelian PA, Potters L, Khuntia D, Ciezki JP, Reddy CA, Reuther A, Carlson TP, Klein EA: Radical prostatectomy, external beam radiotherapy <72Gy, external beam radiotherapy >or=72Gy, permanent seed implantation, or combined seeds/external beam radiotherapy stage T1-T2 prostate cancer. Int J Radiat Oncol Biol Phys 58(1):25-33, 2004
9. Stone NN, Stock RG: Prostate brachytherapy in patients with prostate volumes ≥50cm3 : dosimetric analysis of implant quality. Int J Radiat Oncol Biol Phys 46:1199-1204, 2000
10. Brown D, Colonias A, Miller R, Benoit R, Cohen J, Arshoun Y: Urinary morbidity with a modified peripheral loading technique of transperineal 125 J implantation. Int J Radiat Oncol Biol Phys 47:353-361, 2000
11. Zelefsky MJ, Wallner KE, Ling CC, Raben A, Hollister T, Wolfe T: Comparison of 5-year outcome and morbidity of three-dimensional conformal radiotherapy versus transperineal permanent iodine-125 implantation for early-stage prostatic cancer. J Clin Oncol 17:517-523, 1999
12. Ragde H, Blasko JC, Grimm PD, et al.: Interstitial iodine-125 radiation without adjuvant therapy in the treatment of clinically localized prostate carcinoma. Cancer 80:442-53, 1997 [49]
13. Talcott JA, Clark JA, Stark PC, Mitchell SP: Long-term treatment related complications of brachytherapy for early prostate cancer: a survey of patients previously treated. J Urol 166(2)2001:494-499
14. Zeitlin SI, Sherman J, Raboy A, Lederman G, Albert P: High dose combination radiotherapy for the treatment of localized prostate cancer. J Urol 160 1998:91-95
15. Snyder KM,Stock RG, Hong SM, LoYc, Stone NN: Defining the risk of developing grade 2 proctitis following 125J prostate brachytherapy using a rectal dose volume histogram analysis. Int J Radiat Oncol Biol Phys 50, 2001:335-341
16. Beyer DC, PriestlyJB Jr.: Biochemical disease-free survival following I-125 prostate implantation. Int J Radiat Oncol Biol Phys 37:559-563, 1997
17. Gelbblum DY, Potters L: Rectal complications associated with transperineal interstitial brachytherapy for prostate cancer. Int J Radiat Oncol Biol Phys 48:119-124, 2000
18. Theodorescu D, Gillenwater JY, Schneider BF, Koutrouvelis PG: Prostatourethral-rectal fistula following prostate brachytherapy: incidence and risk factors. J Urol 163:1294 (abstract), 2000
19. Merrick GS, Butler WM, Wallner KE: The importance of radiation doses to the penile bulb vs. crura in the development of postbrachytherapy erectile dysfunction. Int J Radiation Oncology Biol Phys 54:1055-1062, 2002
20. Stock RG, Kao J, Stone NN: Penile erectile function after permanent radioactive seed implantation for treatment of prostate cancer. J Urol 165:436-439, 2001
21. Kao J, Stock RG, Stone NN: Long-term erectile function following real-time ultrasound-guided brachytherapy for prostate cancer. J Urol 163:1276 (abstract), 2000
22. Merrick GS, Butler WM, Galbreath RW, Stipetich RL, Abel LJ, Lief JH: Erectile function after permanent prostate brachytherapy. Int J Radiat Oncol Biol Phys 52:893-902, 2002
23. Potters L, Torre T, Fearn PA, Leibel SA, Kattan MW: Potency after permanent prostate brachytherapy for localized prostate cancer. Int J Radiat Oncol Biol Phys 50:1235-1242, 2001
24. Merrick GS, Butler WM, Lief JH, Stipetich RL, Abel LJ, Dorsey AT: Efficacy of sildenafil citrate in prostate brachytherapy patients with erectile dysfunction. Urology 53:1112-1116, 1999
25. Stone NN,Stock RG: Prostate brachtherapy: Treatment strategies. J Urol 162, 1999:421-426
26. Sharkey J, Chovnick SD,Behar RD: Minimally invasive treatment for localized adenocarcinoma of the prostate. Review of 1048 patients treated with ultrasound-guided palladium-103 brachytherapy. J Endourol 14, 2000:343-354
27. Potters L,Cha C, Oshinsky G: Risk profiles to predict PSA relapse-free survival for patients undergoing permanent prostate brachytherapy. Cancer J Sci Am5, 1999:301-306
28. Sylvester J, Blasko JC, Grimm PD: Short-course androgen ablation combined with external-beam radiation therapy and low-dose rate permanent brachytherapy in early-stage
prostate cancer: A matched subset analysis. Mol Urol 1, 2000:155-160
29. Stock RG, Cahlon O, Cesaretti JA, Kollmeier MA, Stone NN: Combined modality treatment in the management of high-risk prostate cancer. Int J Radiation Oncol Biol Phys 59, 2004:1352-1359
30. Blasko JC,Ragde H, Grimm PD: Potential for neoadjuvant hormonal therapy with brachytherapy for prostate cancer. Mol Urol 1, 1997:207-214